PONENCIA 019 ALZHAIMER: REVISIÓN

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: REVISIÓN


DAVID ULISES RAMOS GARCIA: jim_henrix@hotmail.com

ESTUDIANTE DE LA LICENCIATURA EN BIOMEDICINA
FACULTAD MEDICINA
BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA


La enfermedad de Alzheimer (también mal de Alzheimer o simplemente alzhéimer) es una enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas (neuronas) mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. La enfermedad suele tener una duración media aproximada de 10-12 años, aunque esto puede variar mucho de un paciente a otro.
Los síntomas de la enfermedad como una entidad nosológica diferenciada fueron identificados por Emil Kraepeliny la neuropatología característica fue observada por primera vez por Alois Alzheimer en 1906 Así pues, la enfermedad fue codescubierta por Kraepelin y Alzheimer, que trabajaba en el laboratorio del primero. Sin embargo, dada la gran importancia que Kraepelin daba a encontrar la base neuropatológica de desórdenes psiquiátricos, decidió nombrar la enfermedad en honor a Alzheimer.
El día internacional del Alzheimer se celebra el 21 de septiembre, fecha elegida por la OMS y la Federación internacional de Alzheimer.

Epidemiología La edad avanzada es el principal factor de riesgo para sufrir la enfermedad de Alzheimer (mayor frecuencia a mayor edad), aunque en una minoría de casos se puede presentar en edades menores a 60 años. Entre el 2% y el 3% de los menores de 65 años muestran signos de la enfermedad, mientras sube hasta el 25% y el 30% en los mayores de 85 años.

Diagnóstico El diagnóstico se basa primero en la historia y la observación clínica. Durante una serie de semanas o meses se realizan pruebas de memoria y de funcionamiento intelectual. También se realizan análisis de sangre y escáner para descartar diagnósticos alternativos. No existe un test pre mortem para diagnosticar concluyentemente el alzhéimer. Se ha conseguido aproximar la certeza del diagnóstico a un 85%, pero el diagnóstico definitivo debe hacerse con pruebas sobre tejido cerebral, generalmente en la autopsia. Las pruebas de imagen cerebral pueden mostrar (sin seguridad) diferentes signos de que existe una demencia, pero no de cuál se trata. Por tanto, el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer se basa en la presencia de ciertas características neurológicas y neuropsicológicas y en la ausencia de un diagnóstico alternativo, y se apoya en el escáner cerebral para detectar signos de demencia. Actualmente existen en desarrollo nuevas técnicas de diagnóstico basadas en el procesamiento de señales electroencefalográficas.

Fases El alzhéimer pasa por diferentes fases. La enfermedad se puede dividir en tres etapas:

Fase Inicial, con una sintomatología ligera o leve, el enfermo mantiene su autonomía y sólo necesita supervisión cuando se trata de tareas complejas.
Estos síntomas iniciales van desde una simple e insignificante, pero a veces recurrente, pérdida de memoria (como la dificultad en orientarse uno mismo en lugares como calles al estar conduciendo el automóvil), hasta una constante y más persuasiva pérdida de la memoria conocida como memoria a corto plazo, presentando dificultades al interactuar en áreas de índole familiar como el vecindario donde el individuo habita.

Fase media. Mientras esta enfermedad avanza a la etapa media, los pacientes pueden realizar tareas con cierta independencia (como usar el baño), pero requerirán asistencia en tareas más complejas (como ir al banco, pagar cuentas, etc.)
Mientras avanza la enfermedad, llegará la perdida de aptitudes como son reconocer objetos y personas. Otros cambios de conducta que pueden manifestarse son arranques violentos en personas que no tienen antecedentes de ser o comportarse de esta manera.

Etapa avanzada o terminal de la enfermedad. El deterioro de la musculatura se presenta y con ello se perderá la movilidad, lo que lleva al enfermo a un estado de cama, la inhabilidad de autoalimentarse, junto a la incontinencia, si es que para otros aún no les llega la muerte antes por otras causas externas (ataque de miocardio, neumonía, etc.).
El lenguaje se torna severamente desorganizado y entonces se pierde todo a la vez. Los pacientes no podrán realizar ni las tareas más sencillas por sí mismos y requerirán constante supervisión, quedando así completamente dependientes.
Una vez identificada, la expectativa promedio de vida de los pacientes que viven con la enfermedad de Alzheimer es aproximadamente de 7 a 10 años, aunque se conocen casos en los que se llega antes a la etapa terminal, entre 4 y 5 años, y existe el otro extremo, donde pueden sobrevivir hasta 21 años.

Causas: Sus causas no han sido completamente descubiertas, aunque se han relacionado con el acúmulo anómalo de las proteínas beta-amiloide y tau en el cerebro de los enfermos. En una minoría de enfermos, la enfermedad de Alzheimer se produce por la aparición de mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y APP. En este caso la enfermedad aparece en épocas tempranas de la vida y se transmite de padres a hijos (por lo que existe habitualmente historia familiar de enfermedad de Alzheimer en edades precoces).

Recientemente un número importante de investigaciones han relacionado la enfermedad de Alzheimer con desórdenes metabólicos, particularmente con la resistencia a la insulina. La expresión de receptores de la insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central como el hipocampo. En estas neuronas, cuando el receptor de la insulina se une a su receptor, se promueve la activación de cascadas de señalización que conducen al cambio de la expresión de genes relacionados con los procesos de plasticidad sináptica y enzimas relacionadas con el despeje de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina promueven la disminución de la toxicidad debida al amiloide en modelos animales. Por otra parte, la insulina actuando como factor de crecimiento promueve la supervivencia neuronal. En general, un defecto de la señal de la insulina podría conducir por una parte a la muerte neuronal por apoptosis -por la falta de la señal neurotrófica- y por otra parte a la pérdida de mecanismos de eliminación de los amioloides-beta y defectos en los procesos de formación de la memoria y su potenciación a largo plazo. Este modelo de la enfermedad sugiere la posibilidad de encontrar nuevas alternativas terapéuticas que se desarrollan actualmente y de prevención de la enfermedad en términos de un estilo de vida saludable.

Algunos estudios han sugerido una hipótesis sobre la relación de esta enfermedad con el aluminio. Dicha hipótesis sugiere que los utensilios de aluminio contaminan con trazas de iones alúmina en los alimentos. Estos iones se focalizan en los receptores produciendo degradación y formación de plaquetas, este hecho está siendo propuesto en los centros de investigación de la enfermedad.
Síntomas Los síntomas más comunes de la enfermedad son alteraciones del estado de ánimo y de la conducta, pérdida de memoria, dificultades de orientación, problemas del lenguaje y alteraciones cognitivas. La pérdida de memoria llega hasta el no reconocimiento de familiares o el olvido de habilidades normales para el individuo. Otros síntomas son cambios en el comportamiento como arrebatos de violencia en gente que no tiene un historial de estas características. En las fases finales se deteriora la musculatura y la movilidad, pudiendo presentarse incontinencia de esfínteres (incontinencia urinaria y/o incontinencia fecal).

Anatomía patológica
En la enfermedad de Alzheimer se produce una atrofia cerebral progresiva, bilateral y difusa, que comienza en regiones mesiales temporales para afectar luego al neocórtex, preferentemente temporoparietal y frontal. En el corte cerebral de la imagen superior izquierda pueden apreciarse tales cambios.
A nivel anatomopatológico se producen primero la lesión y después la destrucción de la neurona cerebral, en relación con la aparición de depósitos insolubles extracelulares cuyo elemento fundamental es la proteína β-amiloide, y depósitos intracelulares cuyo principal componente es la proteína tau.
Los depósitos insolubles extracelulares de la proteína β-amiloide constituyen las placas seniles, entre las que podemos distinguir fundamentalmente la placas difusas (imagen superior derecha) y las placas neuríticas (imagen inferior izquierda), estas últimas con núcleo amiloide.
Los depósitos intracelulares forman los ovillos neurofibrilares, y con ellos la llamada degeneración neurofibrilar (que puede apreciarse en la imagen inferior derecha).
Ambos tipos de lesiones histológicas se pueden encontrar también en los cerebros de ancianos sanos, y lo que en realidad marca el diagnóstico histológico es su cantidad y topografía, correlacionándose su número y densidad con la intensidad de la demencia en estos pacientes.

Alteración Neuronal Retrograda
Esta alteración, llamada también irritación primaria o reacción axonal , se produce por sección del axón. Al microscopio de luz se manifiesta en tigrolisis central, marginación del núcleo y marginación del nucléolo (Fig. 9-1). La tigrolisis, examinada con el microscopio electrónico, corresponde en las primeras fases, principalmente a una pérdida de la organización en capas paralelas del retículo endoplasmático rugoso; en fases más avanzadas se produce disolución del retículo. La lesión neuronal es tanto más intensa cuanto más cerca del cuerpo neuronal esté la interrupción del axón. La neurona puede recuperarse o sufrir necrosis.

Lesión Neuronal Isquémica
Esta alteración se produce en verdad no sólo por isquemia sino en general, por hipoxia, en cualquiera de sus formas patogenéticas. La lesión completamente desarrolllada corresponde a una necrosis, cuyos signos de necrofanerosis son similares a los que se manifiestan en otras células. El cuerpo neuronal se retrae con tigrolisis total, el citoplasma se hace eosinófilo y homogéneo, con la tinción de Nissl con Cresil Violeta toma una coloración Verde Nilo; el núcleo se retrae y se hace anguloso y picnótico . A diferencia de la necrofanerosis de otras células, las alteraciones citoplasmáticas suelen ser más manifiestas que las del núcleo. La neurona así necrosada puede sufrir una mineralización con sales de calcio o fierro, lo que se denomina momificación neuronal.

Alteraciones Microscopicas Principales en la Enfermedad de Alzheimer
Ellas son fundamentalmente tres: degeneración neurofibrilar, placas seniles o neuríticas y angiopatía congofílica. Las más constantes son las placas seniles, luego, la degeneración neurofibrilar, las cuales se acompañan de una atrofia degenerativa numérica de neuronas. La degeneración neurofibrilar y las placas neuríticas ocurren principalmente en el asta de Amón, corteza entorrinal y áreas de asociación. Alteraciones similares a las tres mencionadas y con igual distribución, se producen en el síndrome de Down y en la senectud. Las diferencias entre las alteraciones de la senilidad y las de la enfermedad de Alzheimer son, hasta el momento, de orden cuantitativo.

Angiopatía congofílica
Corresponde a una infiltración amiloidea principalmente de vasos pequeños. El amiloide suele insinuarse en la neuropila vecina en forma de incrustaciones espiculares. En particular, la angiopatía congofílica no está asociada necesariamente a la enfermedad de Alzheimer, se la observa a lo menos en el 80% de los casos, pero puede ocurrir como un Enfermedad de Alzheimer
a lesión aislada de presentación esporádica o en formas hereditarias, que habitualmente se manifiesta en una hemorragia cerebral en sitio atípico. En las formas hereditarias se trata de tipos diferentes de amiloide.

Patogenia
Dentro de los problemas en discusión en la actualidad cabe referirse a dos: naturaleza de la degeneración neurofibrilar y significado patogenético de las lesiones mencionadas.
De acuerdo con una de las concepciones actuales, la degeneración neurofibrilar corresponde a amiloide intracelular del mismo tipo del que se deposita en las placas seniles y vasos, a saber, de amiloide ßA4. Estas unidades amiloidogénicas se formarían por un trastorno metabólico a nivel de la membrana neuronal, en la cual normalmente la proteína precursora se fragmentaría sin dar origen a unidades amiloidogénicas. Según esta concepción, de las tres lesiones mencionadas, la alteración primaria está en la neurona.
Según otras investigaciones, la degeneración neurofibrilar no corresponde a amiloide sino principalmente a proteína tau alterada por fosforilación. La proteína tau normal parece desempeñar un papel de estabilización de los neurofilamentos normales. Los argumentos en contra de la naturaleza amiloidea de la degeneración neurofibrilar son principalmente de orden inmunohistoquímico: por un lado, tinción positiva del ovillo con anticuerpos contra la proteína tau; por otro lado, tinción negativa del ovillo con anticuerpos obtenidos del amiloide de placas seniles. La observación de casos con placas seniles y sin degeneración neurofibrilar ha hecho plantear la concepción extraneuronal; según ésta, la lesión primaria es la placa senil, la degeneración neurofibrilar representaría una alteración secundaria producida por vía transináptica o retrógrada. Sin embargo, aun en el caso de que la degeneración neurofibrilar no corresponda a amiloide, no se excluye la posibilidad de una alteración primaria a nivel de la neurona. En la formación de amiloide de las placas seniles y de los vasos desempeñarían un papel importantes factores locales. El gen que codifica la proteína precursora se halla en el brazo largo del cromosoma 21, que se encuentra triplicado en el síndrome de Down. Según una hipótesis patogenética, la alteración metabólica celular en la enfermedad de Alzheimer se debería en último término a un defecto de este gen. De hecho, los mongólicos de más de 30 años todos tienen manifiestación microscópica de enfermedad de Alzheimer.

Desmielinización primaria
En un conjunto de enfermedades de patogenia diversa se presenta una desmielinización segmentaria como fenómeno morfológico principal. Cuando es muy intensa puede degenerar secundariamente el axón. Entre las enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central están la esclerosis múltiple (esclerosis en placa) y la mielosis funicular. A las del sistema nervioso periférico pertenecen el síndrome de Guillain-Barré (desmielinización alérgica) y una forma poco frecuente de neuropatía diabética (desmielinización segmentaria primaria). Las demás neuropatías de este tipo son menos frecuentes.

Lesión Axonal Primaria
Otro grupo de enfermedades, muchísimo más frecuentes en el sistema nervioso periférico, se caracteriza por una lesión axonal primaria. La lesión es distal, focal y de progresión retrógada. La mielina se desintegra alrededor del segmento axonal comprometido. La lesión puede producirse por alcohol, deficiencias vitamínicas del grupo B, drogas como la vincristina y la isoniazida, substancias tóxicas y en la diabetes (la forma más común de neuropatía diabética).

Alteraciones de la Astroglia
Solo se tratarán brevemente cuatro: gliosis reactiva, gemistocitos, glía II de Alzheimer y fibras de Rosenthal.

Gliosis reactiva
Es la alteracion más frecuente de los astrocitos y representa una reacción inespecífica de vecindad. Consiste en una proliferación celular con hipertrofia de la célula, a veces en forma de gemistocitos, y que termina con la producción de fibras gliales. Estas fibras pueden constituir una cicatriz glial , que representa una forma de reparación propia del tejido nervioso.

Gemistocitos
Corresponden a una transformación patológica de los astrocitos que se encuentra principalmente en gliosis reactivas. Una forma tumoral se presenta en un tipo de astrocitoma. Los astrocitos aumentan de tamaño especialmente por desarrollo del citoplasma, que es característico: al microscopio de luz aparece uniforme, denso, eosinófilo, de contornos festoneados; el núcleo suele estar desplazado a la perifieria


Glía II de Alzheimer
Se le llama también glía hepática. Se presenta especialmente en enfermedades crónicas del hígado. Lo característico de esta transformación celular es el núcleo: se hace acentuadamente vesiculoso, de aspecto ópticamente vacío similar al de la glicogenosis nuclear de los hepatocitos ; los contornos suelen ser indentados. La glía II de Alzheimer se produce especialmente en los núcleos grises de la base cerebral, capas profundas de la corteza cerebral y substancia blanca subcortical.


Fibras de Rosenthal
Las fibras de Rosenthal se producen en gliosis astrocíticas y especialmente en tumores de estirpe astrocitaria. Al microscopio de luz se presentan, en cortes longitudinales, como bandas fuertemente eosinófilas, homogéneas, a veces fragmentadas, que, en cortes transversales, aparecen de contornos circulares u ovaladas (Fig. 9-4). Su aspecto es similar a la degeneración fibrinoide del colágeno. Al microscopio electrónico aparecen formadas de un material granular osmiofílico y fibrillas gliales.


Alteraciones de la Microglia
La microglía representa el histiocito del sistema nervioso central. Su capacidad macrofágica se manifiesta en la remoción de detritus en diversas lesiones destructivas. Una de estas formas características es el llamado corpúsculo gránulo-adiposo. Otra forma de reacción de la microglía se manifiesta en el fenómeno de la neuronofagia: en necrosis neuronales, especialmente en encefalitis, en el lugar de la neurona destruida se producen acúmulos de células microgliales en que destacan los núcleos hipercromáticos de citoplasma inaparente. Una tercera forma de reacción corresponde a la llamada glía en bastón (Fig. 9-4), que se presenta casi exclusivamente en la substancia gris: las células microgliales aparecen en filas y con los núcleos elongados. Aparentemente esta forma de reacción se produce en la vecindad de neuronas necrosadas y se la encuentra especialmente en encefalitis.



Necrosis Electiva del Parenquima
El parénquima del sistema nervioso central es particularmente vulnerable frente a la hipoxia. Se estima que en el hombre las neuronas no resisten más de 10 minutos hipoxias acentuadas. En una escala de mayor a menor sensibilidad, a la neurona le siguen la oligodendroglía, la astroglía y por último, la microglía. Esta mayor vulnerabilidad de las neuronas se manifiesta en una necrosis selectiva cuando el grado de hipoxia no alcanza a producir la necrosis de otros elementos. La necrosis neuronal afecta, sin embargo, por lo general solo a algunas neuronas de ciertas áreas de predilección. No está aclarado por qué se comprometen de preferencia ciertas áreas ni por qué se afectan habitualmente sólo algunas neuronas. Según la teoría vascular de Spielmeyer, ello se debe a diferentes condiciones de irrigación; según la teoría de la patoclisis de Vogt, ello ocurre por diferentes condiciones metabólicas de las neuronas.

Tratamientos complementarios al farmacológico [editar]Existen ciertas evidencias de que la estimulación cognitiva ayuda a ralentizar la pérdida de funciones cognitivas. Esta estimulación deberá trabajar aquellas áreas que aún conserva el paciente, de forma que este entrenamiento permita compensar las pérdidas que el paciente está sufriendo con la enfermedad.

Otros tratamientos que se están investigando [editar]Se están realizando experimentos con vacunas. Están basados en la idea de que si el sistema inmune puede ser entrenado para reconocer y atacar la placa beta-amiloide, podría revertirse la deposición de amiloide y parar la enfermedad. Los resultados iniciales en animales fueron prometedores. Sin embargo, cuando las primeras vacunas se probaron en seres humanos en 2002, se produjo inflamación cerebral, concretamente meningoencefalitis, en una pequeña proporción de los participantes en el estudio, por lo que se detuvieron las pruebas. Se continuó estudiando a los participantes en el estudio y se observó mejora en lo que respecta a la lentitud de progreso de la enfermedad. Recientemente se ha descubierto que la inflamación cerebral estaba producida por una serie de péptidos que se incluían con la vacuna AN-179, por lo que se está investigando en la creación de una vacuna que no tenga esos péptidos en su composición.

De estar esta enfermedad relacionada con la resistencia a la insulina, se presentan múltiples alternativas terapéuticas. Se está evaluando actualmente el uso de medicamentos empleados en el tratamiento de la diabetes. Por otra parte, se ha propuesto el empleo de técnicas de inducción enzimática, con enzimas activas por la insulina.

En el campo de la prevención y educación en salud, un estilo de vida saludable, la práctica regular de algún tipo de actividad física y una dieta equilibrada podrían prevenir la aparición de muchos casos de la enfermedad.

Otra de las áreas de investigación es la medicina regenerativa. Se trata de inyectar en el cerebro del paciente células madre embrionarias o adultas para intentar detener el deterioro cognitivo. Ya se han hecho experimentos en humanos con resultados positivos.


Bibliografía.

1. http://www.hipocampo.org/galeria/galeriaAPalzh.asp
2. http://escuela.med.puc.cl/publ/anatomiapatologica/09Neuropatologia/9patol_celular.html
3. http://es.wikipedia.org/wiki/Alzh%C3%A9imer