SÍNDROME DE REYE EN RELACION CON EL
ACIDO ACETILSALICILICO
GARCIA FLORES MARCO ANTONIO: tomarck_16@hotmail.com
FACULTAD DE MEDICINA
BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA
1.- INTRODUCCION
La intoxicación por salicilatos es una de las más comunes en cualquier parte del mundo, dentro de las intoxicaciones medicamentosas, estas pueden ser iatrogénicas, accidentales o intencionales (suicidas). La intoxicación por salicilatos reviste serios peligros y alta incidencia, algunos factores que contribuyen a la ocurrencia de la intoxicación por estas sustancias son:
- Su fácil consecución (venta libre).
- La automedicación.
- La exagerada propaganda.
- La falta de conocimientos sobre sus efectos tóxicos (iatrogenia).
En este capítulo se hace mención del Ácido Acetilsalicílico, el cual forma parte de la gran variedad de salicilatos disponibles en el mercado que no requieren prescripción médica para su venta. El Ácido Acetilsalicílico fue descubierto como producto intermedio del alquitrán de carbón por el químico alemán Charles Gerhardt en 1853, más tarde preparado por otro químico alemán, Hoffman.
La eficacia terapéutica del Ácido Acetilsalicílico como antiinflamatorio-analgésico-antipirético fue descrita en 1899 por Heinrich Dreser, quien ayudó a popularizar su uso con el nombre de Aspirina.
“Desde su introducción, la aspirina se ha convertido en el más barato y el más común de los remedios caseros, siendo utilizada para el alivio de todos los dolores reales o imaginarios concebibles conocidos por la humanidad desde comienzos de este siglo”(4).
Debido a su gran eficacia y bajo costo, la aspirina rápidamente desplazó los productos naturales que se usaban en aquel entonces manteniéndose hasta la fecha como uno de los remedios más ampliamente utilizados por sus efectos antiinflamatorios-analgésicos-antipiréticos. Por otro lado, es bien sabido, que la aspirina es un medicamento casero tan común, que es una de las causas más frecuentes de intoxicación cuando se administran grandes dosis en niños y adolescentes, y más aun durante una enfermedad viral o proceso febril, pues se ha asociado con la aparición del Síndrome de Reye, enfermedad poco frecuente pero grave.
En 1963, el Dr. Ralph Reye, patólogo australiano, definió el síndrome que lleva su nombre, como un trastorno neurológico que ocasiona daño cerebral y muerte, esto, en un grupo de niños con anormalidades comunes que incluían fatiga grave, beligerancia y vómitos. En la actualidad se define como “un tipo de encefalopatía hepática no ictérica que ocurre en niños y adolescentes, y que se caracteriza por un edema cerebral difuso asociado a un deposito de microvesículas de grasa en el citoplasma celular de diferentes organismos, especialmente el hígado"(19).
Clásicamente, se ha asociado con antecedentes de enfermedad viral, tanto por virus influenza A y B como por varicela. Así mismo, durante los años ochenta se puso de manifiesto una asociación entre este síndrome y la administración de Ac. Acetilsalicílico. A raíz de esto, el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano ha reevaluado la relación beneficio/riesgo del Ac. Acetilsalicílico y los salicilatos en sus indicaciones pediátricas, pues se estima que los pacientes en tratamiento con salicilatos (aspirinas) presentan un riesgo 11.3 veces mayor de presentar Sx. de Reye.
Este aumento de riesgo trajo como consecuencia que en diversos países, se adoptaran medidas informativas y se incluyeran en los prospectos de las especialidades farmacéuticas que contienen AAS, la advertencia de que, en caso de fiebre, se recomienda a los pacientes consultar al médico. Por este motivo, unas cuarenta especialidades farmacéuticas que en su composición llevan menos de 500 mg de AAS dejaran de ser medicamentos de venta libre en farmacias de países como España, Inglaterra y Estados Unidos, donde se ha reportado una mayor incidencia de casos por Sx de Reye en relación al consumo de AC. Acetilsalicílico.
En la actualidad, se está haciendo gran esfuerzo en todo el mundo para incentivar y así mismo potencializar la farmacovigilancia en los niños y adolescentes, con el objetivo de, conseguir la ampliación en el conocimiento del perfil de seguridad y eficacia de los medicamentos utilizados en la población pediátrica con el fin de mejorar su salud a través del uso razonado de los mismos, y como ejemplo, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha propuesto el desarrollo de una directriz específica para la farmacovigilancia de los medicamentos utilizados en los niños, y aporta las razones por las que la considera necesaria:
* Que la eficacia y seguridad de un medicamento no puede asumirse desde los adultos.
* Que ciertas reacciones adversas a medicamentos no pueden ser vistas en niños o que ellos pueden ser más susceptibles a estas reacciones por excipientes específicos, entre otras.
Por todo ello se intenta llamar la atención sobre la necesidad de detectar y comunicar las reacciones adversas en la población pediátrica.
2.- GENERALIDADES
2.1 ÁCIDO ACETILSALICÍLICO – GENERALIDADES
· Clasificación farmacológica: Salicilato
· Clasificación terapéutica: analgésica no narcótico, antipirético, antiinflamatorio, antiplaquetario (1).
Los salicilatos contenidos en la corteza del sauce, se utilizaron como analgésicos durante la época de Hipócrates, y su efecto antipirético se reconoce desde hace 200 años (2), se sabía que la corteza de sauce tenía similares propiedades de gusto amargo y también producía alivio del dolor y la fiebre. Esto llevó al reverendo Edmund Stone en 1763 a escribir una carta al presidente de la Royal Society en Inglaterra, describiendo su experiencia en el tratamiento exitoso de la fiebre con una formulación en polvo de la corteza del sauce (3).
Se demostró que el ingrediente activo de la corteza del sauce es un glucósido amargo llamado salicina, el cual fue aislado en 1829 por Leroux, demostrando su efecto antipirético. La salicina, al ser hidrolizada genera glucosa y alcohol salicílico, el cual puede transformarse en ácido salicílico in vivo o por manipulación química (2).
El ácido Acetilsalicílico fue descubierto por primera vez como un producto intermedio del alquitrán de carbón por el químico alemán Charles Gerhardt en 1853 (4). Más tarde en el año de 1899, fue preparado por el químico alemán Félix Hoffman, al servicio de Bayer, quien al obtener el ácido salicílico por la hidrólisis de la salicina, agregó el grupo acetil, creando así el ácido Acetilsalicílico (2,4). La eficacia terapéutica del ácido Acetilsalicílico como antiinflamatorio-analgésico-antipirético fue descrita en el mismo año por Heinrich Dreser, quien ayudó a popularizar su uso con el nombre de Aspirina (4).
Se cree que el nombre de Aspirina deriva de la palabra alemana para el ácido Acetilsalicílico acetylspirsaure (de Spiraea, especie vegetal, de la cual alguna vez se preparó el ácido salicílico, y de saure, la palabra alemana para el ácido) (2,3,4). Debido a su gran eficacia y bajo costo, la Aspirina rápidamente desplazó a los productos naturales que se usaban en aquel entonces, y se mantuvo como uno de los remedios más ampliamente utilizados por más de 90 años (3). En la actualidad la Aspirina se ha convertido en uno de los más comunes remedios caseros siendo utilizada para el alivio de todos los dolores reales o imaginarios concebibles conocidos por la humanidad desde comienzos de este siglo (4).
2.2 FARMACODINÁMICA
La aspirina, es un ácido débil que posee la propiedad de inhibir la síntesis de prostaglandinas (PG) y tromboxano A2 (TXA2), por esta razón es utilizada como el principal fármaco terapéutico. Sus efectos analgésicos-antipiréticos-antiinflamatorios se deben a través de la acción de la fracción salicilato (2,3,4).
2.2.1 MECANISMO DE ACCIÓN:
La fracción de salicilato de la aspirina, puede actuar periféricamente, por medio del bloqueo irreversible de la enzima ciclooxigenasa (prostaglandina sintetasa COX1), que cataliza la conversión del ácido araquidónico a compuestos de endoperóxido, y así, de esta manera disminuir la formación de prostaglandinas que intervienen en el dolor y la inflamación, pues parece que estas prostaglandinas sensibilizan a los receptores del dolor a la estimulación mecánica o a otros mediadores químicos, también puede actuar de manera central, posiblemente en el hipotálamo, aunque se desconoce el mecanismo exacto de este último efecto (1,2,3,4,5).
A continuación se hace un listado de los efectos que posee la Aspirina sobre el organismo, ya sea actuando de manera periférica o central en el mismo:
2.2.2 EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS:
El efecto antiinflamatorio se relaciona con su habilidad para inhibir la COX2 (enzima ciclooxigenasa) que es rápidamente inducida por citocinas, factores de crecimiento y mediadores inflamatorios, lo cual resulta en la producción de prostaglandinas, que contribuyen a la respuesta inflamatoria y al dolor. Aunque se desconoce el mecanismo exacto, se piensa que la aspirina además de inhibir la síntesis de prostaglandinas por COX1 Y COX2; también puede inhibir la síntesis o acción de otros mediadores de la inflamación, como es el caso de los mediadores químicos del sistema de calicreínas, dando por resultado la inhibición de la adherencia de granulocitos a la vasculatura dañada, estabiliza los lisosomas e inhibe la migración de los leucocitos polimorfonucleares y macrófagos al sitio de la inflamación (1,2,3,4,5).
2.2.3 EFECTO ANTIPLAQUETARIO:
El uso de la aspirina ha demostrado tener una ventaja en el riesgo posterior de muerte por infarto agudo al miocardio, enfermedad cerebrovascular isquémica y otros eventos vasculares, y en pacientes con enfermedad vascular subyacente, esto debido a la inhibición de la agregación plaquetaria.
Al parecer, la Aspirina impide la coagulación bloqueando la acción de la prostaglandina sintetasa (COX1), lo cual previene la formación de la sustancia de agregación plaquetaria (tromboxano A2). Esta interferencia con la actividad plaquetaria es irreversible y puede prolongar el tiempo de sangrado. Las dosis simples de aspirina producen un tiempo de sangrado ligeramente prolongado, por esta razón la ventaja absoluta del tratamiento preventivo con aspirina tiene una relación directamente proporcional al riesgo cardiovascular del paciente (1,2,3,4,5).
2.2.4 EFECTO ANTIPIRETICO:
La aspirina alivia la fiebre inhibiendo la síntesis de PGE2 , actuando sobre el centro regulador de la temperatura en el hipotálamo (núcleos periventriculares del área hipotalámica preóptica) para producir vasodilatación periférica, lo cual previene el incremento del AMPc.
Se piensa que la fiebre relacionada con una infección es consecuencia de dos acciones. La primera, la producción de prostaglandinas en el SNC en respuesta a los pirógenos bacterianos. La segunda, por efecto de la interlucina-1 en el hipotálamo. La inerlucina-1 es producida por los macrófagos y se libera durante las respuestas inflamatorias, cuando su principal función es activar a los linfocitos. La aspirina bloquea tanto la producción de prostaglandinas inducida por pirógenos como la respuesta del SNC a la interlucina-1 y de aquí que pueda restituir el control de la temperatura en el hipotálamo, facilitando así la disipación del calor por la vasodilatación.
Su uso como antipirético se reserva para los pacientes en quienes la fiebre, por sí sola, puede ser nociva y para los que sienten notable alivio sintomático al disminuir la temperatura corporal elevada. “las dosis antipiréticas en adultos son de 325 a 650 mg, c/4 hrs”(2). Éstas aumentan el consumo de oxígeno y el metabolismo corporal, así como el flujo sanguíneo periférico, el cual produce sudación que conduce a la perdida de calor y enfriamiento debido a la evaporación (1,2,3,4,5).
2.2.5 EFECTO ANALGÉSICO:
La aspirina es el analgésico más eficaz para reducir el dolor de intensidad leve ha moderado, nacidos de estructuras integumentarias no viscerales, como: cefalea, mialgia, neuralgia, y artralgia. La aspirina produce analgesia, gracias a su acción periférica, al boquear la generación de impulsos dolorosos, mediante el bloqueo de la síntesis de prostaglandinas por inhibición de la enzima ciclooxigenasa, aunque quizá también intervengan efectos directos en el SNC (1,2,3,4,5).
2.3 CONTRAINDICACIONES
Los niños o adolescentes que tienen síntomas de varicela o gripe, evitarán la aspirina y los salicilatos, por que se han relacionado con el síndrome de Reye, una enfermedad poco frecuente pero que pone en peligro la vida. La aspirina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la aspirina u otros fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE). El broncoespasmo inducido por aspirina con frecuencia se relaciona con asma, pólipos nasales y urticaria crónica (1).
Los pacientes sensibles al colorante amarillo tartracina, evitaran la aspirina. La aspirina también está contraindicada en pacientes con úlcera o hemorragia gastrointestinal, por que los efectos irritantes del medicamento pueden agravar estos problemas (1).
Debe evitarse la aspirina durante el embarazo, especialmente en el 3° trimestre por los efectos adversos potenciales en la madre y feto, ya que incrementa el riesgo de sangrado del neonato. Su administración durante el mismo se vincula con cierre prematuro del conducto arterioso y daño pulmonar fetal. Al ser un compuesto altamente unido a proteínas plasmáticas puede desplazar la bilirrubina de las mismas y ocasionar kernicterus en el neonato.
Debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática, trombocitopenia, deficiencia de vitamina k o c, úlcera péptica o enfermedad cerebrovascular hemorrágica. Debe usarse con precaución en personas con hipersensibilidad, como los asmáticos (1,2).
2.4 EFECTOS ADVERSOS
2.4.1 EFECTOS POR INTOXICACIÓN
La Aspirina es un medicamento casero tan común que es causa frecuente de intoxicación en jóvenes. “Las intoxicaciones graves se presentan cuando la cantidad ingerida excede los 150 a 175 mg/kg de peso corporal”(3). La sobredosis de aspirina que lleva a la muerte es muy variable, y depende del tamaño del paciente, la tasa de absorción y otros parámetros, pues se han observado intoxicaciones severas producidas por una ingesta menor a la establecida y la supervivencia con dosis muy por encima de las dosis más altas (4).
Muchos de los síntomas y signos son derivados de los diferentes efectos farmacológicos que posee y aun puede presentarse a dosis inferiores a las dosis terapéuticas. Los síntomas precoces de la intoxicación por AAS/salicilatos incluyen tinnitus, disminución de la agudeza auditiva, cefaleas, sudoración, nauseas y vómitos. Casi siempre existe hiperventilación, atribuible al efecto estimulador directo de los salicilatos sobre los centros respiratorios en el SNC y del CO2, generado por el desacople de la fosforilación oxidativa producido por la aspirina. Esto da como resultado una alcalosis respiratoria inicial, que se compensa por la excreción renal de bicarbonato, de potasio y sodio, regularmente es acompañada por taquicardia, taquipnea, hiperpnea, fiebre y estupor debido al aumento en la producción de CO2, y estimulación directa del centro respiratorio (4).
La alcalosis respiratoria compensada, junto con los síntomas ya mencionados constituyen la presentación habitual del salicilismo en niños y adultos (1). Los casos más graves pueden cursar con disminución del estado de conciencia, diátesis hemorrágica, edema cerebral, edema pulmonar no cardiogénico, rabdomiólisis, fracaso renal, hepatotoxicidad, coma, convulsiones y shock.
Cuando se presenta una sobredosis, ya sea accidental o por intento suicida, se recomienda hacer el lavado gástrico. Es importante también mantener un volumen urinario y tratar las anormalidades acidobásicas. Cuando se presentan reacciones tóxicas graves, puede requerirse asistencia ventilatoria, o pueden emplearse infusiones de bicarbonato de sodio para alcalinizar la orina, lo cual mantendrá la cantidad del fármaco excretado (2,8).
2.4.2. EFECTOS GASTROINTESTINALES.
Las reacciones adversas al AAS afecta principalmente a las vías gastrointestinales, en particular a la mucosa gástrica (6). En dosis usual, el principal efecto adverso es el malestar gástrico (intolerancia), nauseas y vómito por el mecanismo emético que ha sido expuesto (3,5).
Los síntomas más comunes son dispepsia, pirosis, malestar epigástrico, nauseas y dolor abdominal (6), las reacciones GI en general ocurren en los primeros días de tratamiento, suelen ceder con el tratamiento continuo y pueden disminuirse al mínimo si los salicilatos se administran con alimentos, antiácidos, leche y/o agua (6). La intoxicación crónica puede aparecer con el tratamiento prolongado en dosis altas (6), generando en el paciente ulceras gástricas, gastritis erosiva y hemorragia gastrointestinal, esta última, relacionada con la anterior por la irritación de la mucosa gástrica por la tableta no disuelta, la absorción en el estómago del salicilato no ionizado o la inhibición de prostaglandinas de protección, relacionándose como dichas hemorragias de las vías GI superiores (3,5).
Los efectos adversos mencionados surgen más bien con el salicilato acetilado (aspirina) que con los no acetilados, ya que estos últimos son mucho más débiles en la inhibición de la ciclooxigenasa, por que no poseen la capacidad para acetilar la enzima y así de manera irreversible inhibir su actividad (5), por esta razón se hace mención de algunas consideraciones especiales con respecto a este fármaco (6):
· Use la aspirina con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad GI (úlcera péptica), riesgo alto de hemorragia GI, o disminución de la función renal.
· Para reducir las molestias gástricas administre las tabletas sin capa entérica con las comidas o después de alimentos.
· Ofrezca un vaso con agua o leche cuando use aspirina, para asegurar su paso al estómago. Haga que el paciente se siente de 15 a 30 minutos para evitar depósitos de salicilatos a nivel de esófago.
· Vigile por si hay signos y síntomas de hemorragia potencial, como petequias, contusiones, vómito con asiento de café y evacuaciones negruzcas (6).
2.4.3. EFECTO EN EL METABOLISMO
Los salicilatos generan múltiples efectos en los procesos metabólicos, de los cuales se han mencionado algunos:
· Fosforilación oxidativa:
El efecto es similar al que se produce por 2-4-dinitrofenos, el efecto puede observarse con dosis de salicilatos utilizadas en el tratamiento de artritis reumatoide y pueden inhibir diversas reacciones que dependen de ATP. Otras consecuencias incluyen incremento de la captación de Oxígeno, y producción de bióxido de carbono, inducidas por salicilatos que se han descrito; depleción de glucógeno hepático y efecto pirético de dosis toxicas de salicilatos (5).
Los salicilatos a dosis toxicas disminuyen el metabolismo aerobio como consecuencia de inhibición de diversas deshidrogenasas, al competir con las enzimas del nucleótido de piridina e inhibir algunas oxidasas que necesitan nucleótidos como coenzimas, como xantinooxidasa (2,5).
· Metabolismo de los carbohidratos:
Dosis grandes de salicilatos pueden ocasionar hiperglucemias y glucosuria, y agotar las reservas de glucógeno en hígado y músculo; los efectos en cuestión se explican en parte por liberación de adrenalina (5).
· Metabolismo de grasa:
La aspirina disminuye la lipogénesis al boquear parcialmente la incorporación de acetatos en los ácidos grasos: también inhiben la lipólisis de células grasas, estimulada por adrenalina y desplazan los ácidos grasos de cadena larga de los sitios de fijación de proteínas plasmáticas. La combinación de efectos comentados hace que aumente la penetración de ácidos grasos en músculo, hígado y otros tejidos, y también la oxidación de ellos, y que disminuyan las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres, fosfolípidos y colesterol; aumenta también la oxidación de cuerpos cetónicos (5).
2.4.4. EFECTOS HEPÁTICOS
Los salicilatos ocasionan lesión hepática, la lesión no surge inmediatamente; aparece de manera característica durante el tratamiento a un plazo considerado. Por lo regular no aparecen síntomas, aunque algunos enfermos perciben molestias y dolor a la palpación en el cuadrante superior derecho del abdomen, los exámenes de laboratorio refieren aumento en los niveles séricos de las enzimas producidas por los hepatocitos, pero pocas veces hay ictericia franca (5). La lesión suele ser reversible una vez que se suspende el medicamento, por estas razones y otras más, se ha restringido el uso de este medicamento en pacientes con hepatopatía crónica. Estudios recientes han arrojado un cumulo de pruebas que indican que el uso de salicilatos, en este caso la aspirina, constituye un factor importante en el génesis del daño hepático grave y de la encefalopatía observada en el Síndrome de Reye (2,5).
En 1963 se describió el síndrome de Reye, que es una afección aguda mitocondrial, que se manifiesta como encefalopatía aguda con disfunción selectiva del hígado e infiltración grasa hepática. Este síndrome se relaciona, en particular, con un pródromo viral (el virus de la influenza tipo A y el de varicela son los más comunes), seguido varios días después de encefalopatía aguda precedida por episodios de vómito y que es tratado con aspirinas (2,5,16,19,22).
2.5 FARMACOVIGILANCIA
“Tras casi 100 años de su uso, el ácido Acetilsalicílico sobrevive y constituye uno de los medicamentos más usados al nivel internacional, se bien utilizando como analgésico y antipirético desde finales del siglo pasado; su uso como antiinflamatorio también es antiguo, y se conoce en los últimos años una ampliación de sus posibles indicaciones terapéuticas”(9).
Diversos ensayos clínicos en la actualidad han demostrado su utilidad en la prevención secundaria del infarto del miocardio, la oclusión trombótica de los cortocircuitos aortocoronarios y los accidentes vasculares cerebrales (9).
Son múltiples las combinaciones que existen en el mundo y millones las personas que la consumen ante cualquier síntoma de fiebre, dolores leves, catarros o gripes y en muchos casos sin previa consulta con su médico (9).
Se han planteado como reacciones adversas más comunes del ácido Acetilsalicílico las gastrointestinales, renales, uricosúricas, hematológicas, osteoarticulares, respiratorias y acido-base, neurológicas y hepáticas. Este trabajo analiza otra de las posibles reacciones adversas de este medicamento cuando es utilizado en la población infantil, el síndrome de Reye, el cual es un cuadro que engloba varias reacciones adversas mencionadas con anterioridad (2,9).
Por esta razón, Eugeni Sedano, Director General de Recursos Sanitarios y miembro del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano del Ministerio de Sanidad de la agencia española, junto con la ministra de sanidad, Ana Pastor, dieron a conocer el 15 de Mayo del 2003, que la aspirina dejara de ser un medicamento que se adquiera sin receta médica debido a sus relaciones con esta enfermedad.
Como consecuencia, unas cuarenta especialidades farmacéuticas que en su composición llevan menos de 500mg de ácido Acetilsalicílico (AAS)/salicilatos dejarán de ser medicamentos de venta libre en las farmacias (Aspirina infantil, el Mejoral 125, Eucalyptopirine infantil 250 supositorio, Okal 125, Calmante vitaminado infantil, Sedergine 325, Aspro 324, Desenfriol infantil 389, Dolofarma infantil, Aspirinfantil, Cerebrino madri 250, Neocibalena 200 y Saspryl 200). Debido, a que la Agencia Española del Medicamento, ha adoptado las siguientes medidas relacionadas con las especialidades farmacéuticas de administración sistémica, que contienen AAS/salicilatos, en su composición:
1. Suspender la comercialización de las especialidades farmacéuticas que contienen AAS/salicilatos, de uso exclusivamente infantil que no precisan prescripción médica. Para el resto de las especialidades farmacéuticas que contengan AAAS/salicilatos y que no necesiten prescripción médica, pero n sean de uso exclusivamente infantil, se contraindicará su uso en menores de 16 años.
2. Las especialidades farmacéuticas con AAAS/salicilatos en su composición, de prescripción médica y administración sistémica, deberán incluir una contraindicación para su uso en menores de 16 años para el tratamiento de la fiebre, procesos víricos o varicela.
3. Establecer la necesidad de prescripción médica para todas las especialidades que contengan ácido Acetilsalicílico/salicilatos en dosis inferiores de 500mg por farmacéutica introduciendo una ficha técnica y prospecto la contraindicación de sus usos en procesos febriles, gripe o varicela en niños menores de 16 años de edad.
En base a estas recomendaciones, la Agencia Española del Medicamento, espera que las estadísticas con respecto a la asociación del uso de Aspirina en pacientes pediátricos y Síndrome de Reye, disminuyan en gran parte en países como Gran Bretaña y Estados Unidos.
Finalmente, el Dr. Sedano, recuerda a los profesionales sanitarios que deben notificar todas las sospechas de reacciones adversas a los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia (10,11,12,13,14,15).
2.6 SÍNDROME DE REYE – INTRODUCCIÓN
Gran número de autores definen al síndrome de Reye, de diferentes formas, en este capítulo se muestran algunos de los conceptos más específicos:
1. “Tipo especial de encefalopatía hepática no ictérica que ocurren en niños y adolescentes, y que se caracteriza por un edema cerebral difuso asociado a un depósito de microvesículas de grasa en el citoplasma celular de diferentes órganos, especialmente el hígado”(16).
2. “El Síndrome de Reye, consiste en una encefalopatía aguda acompañada de infiltración grasa del hígado, riñones, y en ocasiones corazón y páncreas. Típicamente, se presenta en niños convalecientes de una enfermedad vírica inespecífica, de influenza B o de varicela”(17).
3. “El Síndrome de Reye es una enfermedad poco frecuente, pero muy grave y potencialmente mortal, que suele presentarse en pacientes menores de 18 años, su prevalencia aumenta en menores de 6 años. Comienza como un síndrome viral que súbitamente deriva en vómitos, encefalopatía y hepatopatía aguda”(18).
El Síndrome de Reye es un trastorno hepático y neurológico que ocasiona daño cerebral y muerte. Habitualmente se presenta en niños o adolescentes a quienes se administra ácido Acetilsalicílico para el alivio de las molestias que causan el catarro o la gripe, la varicela y otras infecciones virales. A pesar de que el conjunto de síntomas que caracterizan a esta patología había sido publicado desde 1929, fue descrita formalmente 35 años después (19).
En 1963, el Dr. Ralph Reye, patólogo australiano, definió el síndrome que lleva su nombre en un grupo de niños con anormalidades comunes que incluían fatiga grave, beligerancia y vómitos. En la actualidad, los síntomas que se describen como característicos son: náuseas, vómitos, fiebre, letargia, convulsiones, estupor o coma y delirio. La mayoría de los pacientes refiere un síndrome febril acompañado de síntomas respiratorios y vómitos durante la semana previa al inicio de la sintomatología neurológica, que se caracteriza por un trastorno de conciencia que progresa rápidamente hasta llegar al coma, acompañado de convulsiones focales o generalizadas, hiperactividad simpática y descerebración (19,20).
3.- SINDROME DE REYE
“El Síndrome de Reye es la expresión clinicopatológica de un fracaso agudo mitocondrial que se manifiesta durante la infancia en forma de encefalopatía aguda, hepatopatía e infiltración grasa visceral. Cuarenta años después sigue generando viva controversia desde el punto de vista nosológico, a causa de los problemas derivados de su heterogeneidad etiológica, de su compleja fisiopatología y de su peculiar epidemiologia”(21).
3.1 SINTOMATOLOGÍA
Desde el punto de vista clínico, el Síndrome de Reye tiene una sintomatología estereotipada trifásica bien definida (21,23). Actualmente en la literatura se han dividido los síntomas en generales, abdominales, y neurológicos.
Dentro de los síntomas generales se identifican: presión arterial con cambios variables constantes, deshidratación, afección al estado general manifestando vómitos incoercibles, alzas térmicas importantes, alteraciones del ritmo respiratorio como periodos de apnea, respiración irregular, paro respiratorio sugerentes de compromiso bulbar.
Entre los síntomas abdominales hay un compromiso hepático (hepatomegalia de grado variable), melena, aspiración gástrica hemorrágica y hematemesis, los cuales se cree que están en relación con el descenso de la cifra de protrombina. Los exámenes de laboratorio, revelan un ligero aumento en las transaminasas séricas, con disminución de la actividad de protrombina y niveles sanguíneos de amoniaco elevados. La ictericia clínica es rara, y las fosfatasas alcalinas están elevadas y son normales (17).
Los síntomas neurológicos son los más llamativos y tormentosos (cabe destacar que estos síntomas se alternan y se presentan sin ningún orden), son manifestaciones sin localización focal como: disminución del nivel de conciencia que progresa rápidamente pasando por delirio, trastornos de la conducta afectiva, estupor, crisis convulsivas, quedando en coma con hipertonía e irritabilidad, todo esto como expresión del aumento de la presión intracraneal por edema cerebral (21-23).
De las publicaciones sobre el tema, se menciona que la sintomatología observada es similar a otros cuadros, incluyendo intoxicaciones por ecetominofenos, salicilatos y disulfirán, encefalitis virales o alteraciones sistémicas severas en caso de shock, septicemia, anoxia severa, etc. (24). “No es de extrañar, por lo tanto, que en la literatura no exista un consenso acerca de los criterios de diagnósticos necesarios para definir el Sx de Reye entendido, éste, como una entidad clínica con un sustrato anatómico bien claro”(24).
3.2 ETIOLOGÍA
El Síndrome de Reye es una enfermedad poco frecuente pero grave que afecta fundamentalmente a niños y adolescentes, aunque también se puede presentar en la edad adulta (12).
El desarrollo del Síndrome de Reye se ha relacionado con la presencia previa de varicela, una enfermedad viral o un proceso febril y la administración de ácido Acetilsalicílico (12,14). Algunos estudios epidemiológicos se realizados durante los años 80´s y pusieron de manifiesto una asociación entre el síndrome de Reye y la administración de AAS como denominador común para el desarrollo del síndrome (14,18,19).
Desde el punto de vista etiológico, parece demostrado que el síndrome de Reye no es un proceso único, sino que engloba un heterogéneo grupo de entidades con una etiología predominante infecciosa, tóxica o metabólica (21). El Sx de Reye comenzó a ser identificado a finales de los años 1950 y tuvo un brusco aumento de incidencia en determinadas poblaciones y durante periodos concretos a partir de la década de los 70´s con un máximo pico alrededor de los 80´s, tal es el caso de la India, donde se identificó una epidemia de casos de este síndrome, en esa ocasión los especialistas realizaron una búsqueda intensiva del factor causal de esta circunstancia que afecto a “5.4 de cada 1000 habitantes”(19), sobre todo, individuos entre 1 y 12 años de edad que vivían en poblaciones rurales.
En este estudio retrospectivo se puso de manifiesto que los médicos que atendieron los casos clínicos de la emergencia epidemiológica no habían sido alertados de las contraindicaciones del AAS en niños con fiebre. Las conclusiones de los autores fueron que, en la localidad de la india surgió un brote de varicela que precipitó junto con el AAS a que esta epidemia se desatara con mayor rapidez (19,21).
El hecho de que la mayoría de los casos de la epidemia afectara a niños de 1 a 18 años, pertenecientes a comunidades relativamente pequeñas y afectados por un proceso viral (influenza tipo A y B, varicela, herpes zoster, citomegalovirus, Epstein-bar, coxsackie, parainfluenza, rubéola, gripe, sarampión, poliomielitis, herpes simple y adenovirus principalmente), sugirió inmediatamente la etiología infecciosa. Desde entonces, se ha relacionado diversos virus con la presencia del Sx, y hoy en día parece ser que una infección viral está presente como desencadenante de la serie de acontecimientos fisiopatológicos que configuran al síndrome (12,19,21,25).
Sin embargo, puesto que estas infecciones han existido siempre y no se han notado mutaciones nuevas, especialmente patógenas de estos virus, coincidiendo con la eclosión de la enfermedad, se pensó que algún agente sobreañadido debía actuar como condicionante de su desarrollo (21,26).
En los resultados epidemiológicos se analizaron diversos fármacos y toxinas, la mayoría de ellos apoyaron la hipótesis de que los niños expuestos a AAS en los pródromos de la enfermedad tiene un riesgo 20 veces mayor de desarrollar el Sx de Reye que aquellos que no lo han recibido (21,23,25,26).
Pero el Sx de Reye, caracterizado por una combinación de enfermedad hepática y encefalopatía no inflamatoria no es una entidad clinicopatológica específica; el termino, más bien, debe ser considerado como descriptivo de un grupo heterogéneo de padecimientos. Varios pacientes con este síndrome son más correctamente diagnosticados como casos infecciosos, de trastornos metabólicos, tóxicos o con otras enfermedades (19,26). De esta manera, varias publicaciones se refieren como síndrome de Reye cuando el conjunto de signos y síntomas es ocasionado en menores de 18 años por ingerir AAS, y aun síndrome semejante al de Reye, que se presenta en mayores de 18 años cuando son producidos por otras causas (13,19). Por otro lado, a la vez que se ponía de manifiesto la posible asociación entre una infección viral previa y la exposición de AAS como desencadenante del síndrome, se produjo un gran avance en el conocimiento de los errores congénitos del metabolismo, y se observó que un buen numero de estas enfermedades producían cuadros clínicos superponibles clínica y anatomopatológicamente a lo que se venía considerando como Sx de Reye (19).
Con estos avances, los especialistas confirmaron que el síndrome de Reye efectivamente es un grupo heterogéneo de entidades clínicas que se pueden observar en otras patologías, desde este punto de vista el síndrome de Reye pasó a ser la expresión clínica producida por una intoxicación de salicilatos, infección viral o de un error congénito del metabolismo, ya que la causa precisa de este síndrome aun es desconocida (19, 20).
3.3 ANATOMÍA PATOLÓGICA
En el Síndrome de reye los hallazgos de anatomía patológica representan un conjunto de manifestaciones reacciónales inespecíficas (22). El hallazgo anatomopatológico más característico es la existencia de un edema cerebral difuso (16,27), pero este hallazgo no es el único en esta patología, pues como se ha hecho mención anteriormente en este apartado, el Síndrome de Reye es una manifestación heterogénea producida por causas diversas, trayendo consigo más hallazgos anatomopatológicos, y entre los órganos más seriamente afectados además del cerebro, son el hígado, páncreas, miocardio, riñones (túbulos renales), musculo esquelético y bazo (16).
En el hígado se observa un aumento de tamaño una acumulación masiva de microvesículas de grasa en los hepatocitos (al igual que en los órganos anteriormente aunque con menor incidencia), pálido y a menudo blanco en las muestras biópsicas (16,17). La infiltración grasa se presenta de cuantía variable según el estado evolutivo del síndrome, la infiltración grasa se expresa por pequeñas o grandes vacuolas que desplazan al núcleo del hepatocito hacia la periferia (22). A menudo solo se puede observar la presencia y extensión de la infiltración grasa si se realizan tinciones para grasas en muestras recientes congeladas obtenidas mediante biopsia por punción, pero ahora con la incorporación del microscopio electrónico al estudio del síndrome de Reye, ha permitido observar alteraciones estructurales de los hepatocitos y de las mitocondrias, observándose estas últimas grandes y pleomórficas.
El cerebro suele aparecer edematoso sin que exista ni infiltración inflamatoria ni signos de desmielinización, y por consiguiente un aumento de peso de la masa encefálica y aplanamiento de las circunvoluciones (17,22,27).
Histológicamente, el edema cerebral determina un halo transparente perineural y perivascular, concomitantemente se observa congestión y extravasaciones sanguíneas que le confieren un aspecto purpúrico (17,22).
3.4 PRUEBAS DE LABORATORIO
Este cuadro clínico se acompaña de un aumento de dos o tres veces por encima de lo normal de los valores de transaminasas séricas y niveles de amonio elevados, glucosa en plasma disminuida y en todos los casos el líquido cefalorraquídeo cursa sin pleocitosis (17,21).
En la actualidad la idea preponderante es que en el Síndrome de Reye exista una insuficiencia hepática aguda, en este sentido abona el descenso de protrombina, lo que se utiliza como elemento de evaluación de la insuficiencia hepática aguda (22,24). También como elemento de evaluación de insuficiencia hepática se han medido las cifras de glutaminasa (producto de combinación enzimática intracelular a nivel de cerebro, entre ácido glutámico y amonio) en LCR (22,27).
En la insuficiencia hepática existe una disminución a nivel hepático en la síntesis de urea que se traduce en un aumento de amonio circulante que no es utilizado en esta reacción de síntesis de urea. Este exceso de amonio circulante produce una activación de la reacción de ac. Glutámico más amonio que es igual a glutamina, con lo cual disminuye amonemia y aumenta la glutamina a nivel del SNC y a la vez el ac. Glutámico es desplazado de su actividad normal especialmente en el metabolismo y función cerebral, lo que da como consecuencia que en el paciente se presenten, nauseas, vómitos, perdida del estado de conciencia, entre otros, como en el caso de la intoxicación por AAS (aspirina) (22).
La biopsia hepática, pone de manifiesto una infiltración grasa microvesículas y panlobular de los hepatocitos, junto a características alteraciones mitocondriales (21). Por otro lado, en estudios de orina se puede llegar a detectar los ácidos 3-hidroxiisovalérico, 3-metilglutárico, 3-metilglutacónico y 3-metilglutarilarnitina (19).
En otros casos también puede observarse una deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa, aumento de acido láctico (acidosis láctica), aumento de creatinsinasas, aumento de ácidos grasos de cadena corta libres en plasma, con una disminución de citrulina y arginina, y un aumento de glutamina, alanina y lisina plasmáticas (25).
3.5. RELACION ENTRE ACIDO ACETILSALICILICO Y SINDROME DE REYE A NIVEL METABOLICO
Desde este punto de vista, el Síndrome de Reye seria la expresión clínica de la descompensación a causa de un defecto metabólico no identificado previamente y provocado por una intoxicación de AAS (aspirina) o una infección viral en la cual se suministro AAS para contrarrestar los síntomas de dicha infección (cefalea, temperatura, malestar general, etc.) (21,28).
En este punto, la solución al dilema etiológico del Síndrome de Reye, pasa por identificar un mecanismo fisiopatológico capaz de armonizar las diferentes propuestas etiológicas, y en el momento actual se conocen algunos hechos que resultan ser muy indicativos en este sentido.
Tratándose de las infecciones virales, estas por sí solas son capaces de alterar la función de las células de kupffer (células hepáticas) provocando una endotoxemia, que a la vez inicia la activación de la cascada de citocinas y una liberación de factores de necrosis tumoral. Todo ello puede originar una inhibición de la β-oxidación de las grasas, una hiperamoniemia y una infiltración grasa del hígado (22,25).
Así mismo, parece demostrado que el AAS, que es metabolizado en las mitocondrias y en el retículo endoplasmático del hepatocito, tiene un efecto inhibidor sobre la liberación de factores nucleares proinflamatorios y antiapoptóticos, que es capaz de facilitar la muerte de las células afectadas. Todas las funciones del hepatocito son indispensables para la vida, y, es más, y el control de todas ellas debe ser perfecto, pues cualquier fallo se traduce en un cuadro clínico determinado y en relación con la función afectada (21,25). Así por ejemplo si existe una alteración de la β-oxidación mitocondrial de ácidos grasos, donde no se sintetizará acetil-CoA por lo que no se activará la gluconeogénesis, no se activa el ciclo de la urea, no hay síntesis de cuerpos cetónicos, el exceso de ácidos grasos acilados con coenzima A (FFA) intramitocondriales rompen las mitocondrias hepáticas aumentando las transaminasas con microesteatosis hepática, el exceso de amonio da lugar a un edema cerebral por bloqueo de la ATPasa Na-K dependiente y otros bloqueos de otras vías metabólicas cerebrales que van de mayor a menor grado dependiendo del amonio, que pueden dar lugar a un edema cerebral, al enclavamiento cerebeloso y a la muerte (21,24,25,28).
Si tomamos en cuenta que el ácido acetilsalicílico (aspirina) se metaboliza como salicilil-CoA a través de la β-oxidación mitocondrial de ácidos grasos de cadena media y corta, quizá esta sea la razón por lo que la aspirina se relacione en el caso clínico del Síndrome de Reye, en lo que es posible que exista además una alteración del metabolismo intermediario tan sutil que solo se manifiesta cuando hay una sobrecarga de un medicamento capaz de inundar el sistema deficiente (en esta ocasión por una cuadro febril o viral), lo que da lugar a una incapacidad de su total funcionamiento expresándose como Síndrome de Reye (25).
Por otro lado se ha observado que errores congénitos de enzimas mitocondriales pueden dar origen a cuadros semejantes al Síndrome de Reye, en niños pequeños y adultos (25,28). Esto ha condicionado a sospechar que dentro de los casos con Sx de Reye, existen individuos con defectos enzimáticos incompletos, que se ponen en evidencia cuando el sujeto portador es expuesto a infecciones, tóxicos o ambos a la vez.
Finalmente, en los pacientes con error congénito del metabolismo en los que existe un defecto de la β-oxidación u otra anomalía capaz de inhibirla de algún modo secundario como la ingesta de AAS en infecciones virales, causaría la descompensación metabólica del paciente y por tanto a la puesta en marcha de los procesos patogénicos de la enfermedad. En cualquiera de los casos, la mitocondria privada de la energía necesaria tras el fallo de la β-oxidación, inicia un proceso de apertura de canales de la membrana interna que conduce al edema, despolarización, fallo del sistema de fosforilación oxidativa y muerte celular por apoptosis o necrosis (21,22,23,24,25).
En el hígado, se produce una acumulación intracelular de ac. grasos y derivados de los mismos, un trastorno del metabolismo de carnitinas y acilcarnitinas, y un secuestro mitocondrial de Acil-CoA con déficit intramitocondrial de Acil-CoA, que conducen a las alteraciones anatomopatológicas características del síndrome (21).
Pero sí excluimos los errores congénitos del metabolismo, el Síndrome de Reye “verdadero”, sería la consecuencia del fracaso mitocondrial producido por una infección viral en la que la exposición al AAS podría actuar como factor desencadenante o en todo caso aumentaría significativamente el riesgo de la enfermedad.
Recientemente se han hecho estudios patológicos experimentales en ratas, estos consisten en la administración intraperitoneal de AAS a las mismas, produciéndoles los trastornos metabólicos característicos del Síndrome de Reye: hiperenzinemia, hiperbilirrubinemia, acumulación de amonio a nivel cerebral, acidosis respiratoria y metabólica, así como necrosis, edema cerebral y esteatosis hepática. Como consecuencia de ello, en el momento actual el pediatra debe ser extremadamente cuidadoso con todo lo relacionado con el Sx de Reye y una adecuada profilaxis médica en este terreno, se recomienda seguir evitando el AAS como medicamento durante la infancia en presencia de infecciones virales o como antipirético; pues como se hizo mención anteriormente en el capítulo de farmacovigilancia se recomienda reportar los casos diagnosticados de Síndrome de Reye con el fin de poder efectuar los estudios epidemiológicos adecuados, y obliga a descartar minuciosamente en todos los pacientes la existencia de un error congénito del metabolismo.
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